Ambientata a Firenze nel 1504, la Mandragola racconta una vicenda d'amore particolare.
Messer Nicia è un anziano notaio, sposato con la bella Lucrezia, molto più giovane di lui.
La coppia non ha figli perché messer Nicia è sterile. A quel tempo, però, l'infertilità di una coppia era sempre attribuita alla donna, considerata come un campo sterile.
Di Lucrezia si innamora Callimaco, un giovane studente universitario che, non sa come sedurre la donna, considerata da tutti una moglie onesta e fedele.
Callimaco si fa aiutare da Ligurio che architetta un piano: fanno credere a Nicia che è possibile vincere la sterilità di una donna facendole bere una pozione di Mandragola. Siccome, però, la pozione è molto velenosa, il primo uomo che avrà rapporti con lei, assorbirà tutto il veleno della pozione e morirà entro otto giorni. Dunque il rimedio c'è, ma bisogna che Nicia trovi un sostituto che abbia rapporti con Lucrezia e muoia al suo posto.
Ovviamente è tutta un'invenzione, ma Nicia ci crede fermamente ed è disposto a tutto pur di avere un erede. Resta da convincere Lucrezia.
Dopo insistenze varie e l'intervento anche della madre e del suo frate confessore, Lucrezia si convince.
Callimaco, travestito, finalmente trascorre la sua notte d'amore con Lucrezia, ma all'alba non riesce a fare a meno di rivelarsi e confessarle il suo amore.
Lucrezia, colpita dalle sue capacità amatorie (il marito è vecchio e debole, Callimaco invece giovane e prestante), decide di farlo diventare suo amante.
Fine
Molti sono gli elementi che accomunano questa vicenda con la commedia greca antica: la storia d'amore, gli ostacoli, l'aiuto di un servo, l'inganno contro l'anziano che custodisce la ragazza.
Ma altri elementi sono notevolmente differenti: intanto Lucrezia è una donna sposata, quindi la sua liaison con Callimaco è una storia di infedeltà, inoltre Callimaco è uno studente universitario, una figura comune nel '500 ma non nel mondo antico. E, soprattutto, diverso è il ruolo della donna: sostanzialmente passiva nella commedia greca, soggetto attivo in questa, nella quale sarà proprio lei a convincere un impacciato Callimaco a diventare il suo amante. Infine, l'elemento magico, tipicamente cinquecentesco.